在恐怖攻击事件结束的五年过后,圣徒帮老大(玩家)因为当年的英勇表现而早已获选为美国的总统,其他的圣徒帮成员们也理所当然地成为总统身边的幕僚与政府官员。不过好景不常,神秘的外星人毫无预警地侵略了地球,而他们的首要攻击目标正是世界强权美国的中央政府机关-白宫。虽然我们的美国总统(玩家)亲自上阵奋勇抵抗,但却依然无法抵抗外星人的高科技与超能力,包括总统与他的圣徒帮伙伴们在内,大量的地球人都惨遭外星人绑架,外星人的首领Zinyak 甚至依据总统的回忆,在虚拟实境系统中重现了那座工业都市-Steelport 铁港市,并将他的意识给囚禁在其中,而玩家的战斗也将从这座虚假但又令人熟悉的城市中展开。
你除了要在没有遭到外星人绑架的得力助手Kinzie Kensington 的帮助下,一步步渗透并瓦解外星人的电脑系统,同时还必须穿梭于虚拟与现实世界的两侧,拯救那些被囚禁的圣徒帮成员,并与伙伴们同心协力,拯救被外星人全面攻占的地球。
成为美国总统的三街圣徒帮老大,但最近的选民支持率似乎不太好看。