受到Reaper攻击时,我们的主角指挥官Shepard正好在地球,经过九牛二虎之力逃回自己的船舰「Normandy SR-2」,之后开始为了打倒Reaper大军,夺回地球,奔走于宇宙之中,寻求各星球种族的舰队协助之余,也一边探索着如何完成对抗Reaper的一线生机-古老的Prothean族所留下的武器「Crucible」。
但是找帮手打架,是一件很容易的事吗?肯定不是吧,一定会有人害怕打不赢、一定会有人觉得和自己无关、也一定会有人企图从中套利。
而事实上,如果不阻止Reaper,将毁灭的不只是人类与地球,整个宇宙的先进生命都将遭受浩劫。如何介入并解决这些种族们的问题,并说服他们加入对抗Reaper的联军。
在本身就相当艰难的处境下,由「Illusive Man」所指挥的组织「Cerberus」却又因为某个理由与野心,一再阻挠着Shepard的行动。